Restlösemittel

Oft ermöglicht erst die Verwendung eines Lösungsmittels eine Reaktion - sei es durch Wärme- und Stofftransport, Stabilisierung eines Übergangszustands einer Reaktion oder zur Verdünnung zwecks Vermeidung von Nebenreaktionen. Reinigungsschritte wie Fällungen, (Um-)Kristallisationen, Extraktionen oder chromatographische Trennungen werden durch Sie erst möglich. Unerwartet sind jedoch oftmals Lösungsmitteleinträge in Fertigprodukte wie Tabletten durch Lösungsmittel aus dem Lack oder der Beschriftung.

Die Pharmakopöen legen Grenzwerte für die Konzentration von Lösemitteln im fertigen Produkt fest. Entsprechend ihrer Gefährlichkeit (Toxizität) wird in drei unterschiedliche Toxizitätsklassen eingeteilt.

• Klasse-3-Restlösemittel (Lösungsmittel niedriger Toxizität)
• Klasse-2-Restlösemittel (limitierte Lösungsmittel)
• Klasse-1-Restlösemittel (zu vermeidende Lösungsmittel)

Mit steigendem Gefährdungspotential steigen auch die Anforderungen an die Analysemethoden.

Entsprechend ihrer Toxizität können diese Lösungsmittel durch Ermittlung des Trockenverlustes als Summenparameter bestimmt werden. Da der Trockenverlust ein unspezifischer Test ist, versteht sich das Limit hier als Summenlimit aller Klasse 3 Lösemittel, d.h die Summe aller Klasse 3 Lösemittel muss < 5000 ppm sein.  Auch gibt es weitere Einschränkungen in der Anwendung des Trockenverlustes, in den meisten Fällen ist eine spezifische Methode unumgänglich. 

Identifizierung und/oder Quantifizierung sind hier vorgeschrieben. Methode der Wahl ist Headspace-Gaschromatographie (HS-GC). Die Pharmakopöen beschreiben unterschiedliche Methoden zur Probenvorbereitung (wasserlösliche oder nicht wasserlösliche Proben) und zur chromatographischen Bestimmung (verschiedene HS-GC-Parameter).

Aufgrund der Vielzahl an Matrices und Analyten kommen oft verschiedene Messmethoden zum Einsatz. Löslichkeit des Analyten, Art und Siedepunkt des Lösemittels, Grenzwert oder auch die Unterschiede zwischen USP und Ph. Eur. bestimmen den mit Restlösemittelanalytik verbundenen Aufwand. Durch immer aufwändigere Formulierungen, komplizierte Wirkstoff-Strukturen und höhere Anforderungen an Produktsicherheit, beauftragen qualitätsbewusste Firmen immer öfter ein komplettes Screening an Restlösemitteln und lassen die Methoden validieren.

In der Ph. Eur. werden Limite bewertet. Eine Gehaltsbestimmung ist nur dann vorgesehen, wenn das Limit grösser als 1000 ppm ist, ansonsten entspricht oder entspricht die Probe nicht den Anforderungen. Um dieser Unsicherheit Rechnung zu tragen, berücksichtigt die Ph. Eur. einen Sicherheitsfaktor von 2.

Im Unterschied dazu darf bei der USP – bei gleichen Grenzwerten – eine Aussage über den Gehalt gemacht werden egal wie hoch oder niedrig das Limit ist . Hier muss also kein Sicherheitsfaktor von 2 berücksichtigt werden.

Dies kann in Grenzfällen dazu führen, dass bei ähnlicher Durchführung eine Probe den Anforderungen der USP entspricht – die Kriterien der Ph. Eur. jedoch nicht erfüllt.

• Wenn von den gesetzlichen Grenzwerten abgewichen wird - egal ob nach oben oder nach unten.
• Ph. Eur.: Wenn die Probe sich nicht vollständig löst und somit ein anderes Lösungsmittel verwendet wird.
• Wenn ein Restlösemittel bestimmt wird, das nicht gelistet ist.
• Wenn ein nicht Head-Space-GC-gängiges Lösemittel untersucht wird.
• Wenn eine nicht beschriebene Methode verwendet wird.
• Wenn Klasse-3-Lösemittel mit der beschrieben GC- Methode analysiert werden sollen, da eine Bestimmung mittels Trockenverlust nicht möglich oder nicht zulässig ist.

• Die Methoden sind verlässlich, da matrixspezifisch validiert.
• Die Methoden sind für das Produkt und die Analytik optimiert.
• Dadurch Kostenersparnis bei regelmässigem Probeneingang  und oftmals tiefere Bestimmungsgrenzen durch optimierte Methoden.

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