Restlösemittel

Restlösemittel

Restlösemittel-Analytik in Rohstoffen und Endprodukten

Die Bestimmung von Restlösemitteln ist seit dem 01.07.2008 für alle pharmazeutischen Substanzen und Produkte vorgeschrieben. Geregelt wird dies in den weitgehend harmonisierten Kapiteln "Residual Solvents" der europäischen und amerikanischen Pharmakopöe (Ph. Eur. Kapitel 5.4 und USP Kapitel 467). Für eine GMP-konforme Durchführung gelten ebenso die ICH-Richtlinien. 

Gemäss den Regularien ist grundsätzlich auf alle Lösungsmittel zu prüfen, die in einer Substanz oder einem Produkt aufgrund des Ursprungs oder der Herstellung enthalten sein können.
Die Prüfung kann nur entfallen, wenn die Anwesenheit unter Berücksichtigung des gesamten Herstellungs- oder Gewinnungsprozesses ausgeschlossen werden kann. 

Oft sind aber die genauen Produktionsdetails aller verwendeten Chemikalien und Hilfsstoffe nicht bekannt. Somit ist ein Screening bzw. eine Validierung der Gehaltsbestimmung notwendig.

Frage Sie sich, welche Unterschiede trotz weitgehender Harmonisierung zwischen Ph. Eur. und USP noch bestehen? Wollen Sie wissen, ob eine produktspezifische Validierung für eine GMP-gerechte Analytik notwendig ist? Mit unserem Fachwissen und unserer Erfahrung finden wir die für Sie optimale Lösung.

 

Wir beraten Sie gerne. 

Lesen Sie hier weiter, auf welche Punkte Sie achten müssen - oder nehmen Sie mit uns Kontakt auf.


Woher stammen Lösemittel-Rückstände?

Oft ermöglicht erst die Verwendung eines Lösungsmittels eine Reaktion - sei es durch Wärme- und Stofftransport, Stabilisierung eines Übergangszustands einer Reaktion oder zur Verdünnung zwecks Vermeidung von Nebenreaktionen. Reinigungsschritte wie Fällungen, (Um-)Kristallisationen, Extraktionen oder chromatographische Trennungen werden durch Sie erst möglich. Unerwartet sind jedoch oftmals Lösungsmitteleinträge in Fertigprodukte wie Tabletten durch Lösungsmittel aus dem Lack oder der Beschriftung.

Drei Toxizitätsklassen

Die Pharmakopöen legen Grenzwerte für die Konzentration von Lösemitteln im fertigen Produkt fest. Entsprechend ihrer Gefährlichkeit (Toxizität) wird in drei unterschiedliche Toxizitätsklassen eingeteilt.

  • Klasse-3-Restlösemittel (Lösungsmittel niedriger Toxizität)
  • Klasse-2-Restlösemittel (limitierte Lösungsmittel)
  • Klasse-1-Restlösemittel (zu vermeidende Lösungsmittel)

Mit steigendem Gefährdungspotential steigen auch die Anforderungen an die Analysemethoden.

Klasse-3-Restlösemittel

Entsprechend ihrer Toxizität können diese Lösungsmittel durch Ermittlung des Trockenverlustes als Summenparameter bestimmt werden. Da der Trockenverlust ein unspezifischer Test ist, versteht sich das Limit hier als Summenlimit aller Klasse 3 Lösemittel, d.h die Summe aller Klasse 3 Lösemittel muss < 5000 ppm sein.  Auch gibt es weitere Einschränkungen in der Anwendung des Trockenverlustes, in den meisten Fällen ist eine spezifische Methode unumgänglich. 

Acetic acid Heptane
Acetone Isobutyl acetate
Anisole Isopropyl acetate
1-Butanol Methyl acetate
2-Butanol 3-Methyl-1-butanol
Butyl acetate Methylethylketone
tert-Butylmethyl ether Methylisobutylketone
Cumene 2-Methyl-1-propanol
Dimethyl sulfoxide Pentane
Ethanol 1-Pentanol
Ethyl acetate 1-Propanol
Ethyl ether 2-Propanol
Ethyl formate Propyl acetate
Formic acid

Klasse-2- und Klasse-1-Restlösemittel

Identifizierung und/oder Quantifizierung sind hier vorgeschrieben. Methode der Wahl ist Headspace-Gaschromatographie (HS-GC). Die Pharmakopöen beschreiben unterschiedliche Methoden zur Probenvorbereitung (wasserlösliche oder nicht wasserlösliche Proben) und zur chromatographischen Bestimmung (verschiedene HS-GC-Parameter).

Klasse-2-Restlösemittel (limitierte Lösungsmittel)

Solvent PDE
(mg/day)
Concentration
Limit (ppm)
Xylene* 21.7 2170
*  Usually 60% m-xylene, 14% p-xylene, 9% o-xylene with 17% ethyl benzene.
Acetonitrile 4.1 410
Chlorobenzene 3.6 360
Chloroform 0.6 60
Cyclohexane 38.8 3880
1,2-Dichloroethene 18.7 1870
1,2-Dimethoxyethane 1.0 100
N,N-Dimethylacetamide 10.9 1090
N,N-Dimethylformamide 8.8 880
1,4-Dioxane 3.8 380
2-Ethoxyethanol 1.6 160
Ethylene glycol 6.2 620
Formamide 2.2 220
Hexane 2.9 290
Methanol 30.0 3000
2-Methoxyethanol 0.5 50
Methylbutylketone 0.5 50
Methylcyclohexane 11.8 1180
Methylene chloride 6.0 600
N-Methylpyrrolidone 5.3 530
Nitromethane 0.5 50
Pyridine 2.0 200
Sulfolane 1.6 160
Tetrahydrofuran 7.2 720
Tetralin 1.0 100
Toluene 8.9 890
Trichloroethylene 0.8 80

Klasse-1-Restlösemittel (zu vermeidende Lösungsmittel)

Solvent Concentration
Limit (ppm)
Concern
1,1,1-Trichloroethane 1500 Environmental
hazard
Benzene 2 Carcinogen
Carbon tetrachloride 4 Toxic and environmental hazard
1,2-Dichloroethane 5 Toxic
1,1-Dichloroethene 8 Toxic

Analytische Herausforderungen und generelle Trends

Aufgrund der Vielzahl an Matrices und Analyten kommen oft verschiedene Messmethoden zum Einsatz. Löslichkeit des Analyten, Art und Siedepunkt des Lösemittels, Grenzwert oder auch die Unterschiede zwischen USP und Ph. Eur. bestimmen den mit Restlösemittelanalytik verbundenen Aufwand. Durch immer aufwändigere Formulierungen, komplizierte Wirkstoff-Strukturen und höhere Anforderungen an Produktsicherheit, beauftragen qualitätsbewusste Firmen immer öfter ein komplettes Screening an Restlösemitteln und lassen die Methoden validieren.

Hauptunterschiede in der Bewertung der Resultate zwischen Ph. Eur. und USP

In der Ph. Eur. werden Limite bewertet. Eine Gehaltsbestimmung ist nur dann vorgesehen, wenn das Limit grösser als 1000 ppm ist, ansonsten entspricht oder entspricht die Probe nicht den Anforderungen. Um dieser Unsicherheit Rechnung zu tragen, berücksichtigt die Ph. Eur. einen Sicherheitsfaktor von 2.

Im Unterschied dazu darf bei der USP – bei gleichen Grenzwerten – eine Aussage über den Gehalt gemacht werden egal wie hoch oder niedrig das Limit ist . Hier muss also kein Sicherheitsfaktor von 2 berücksichtigt werden.

Dies kann in Grenzfällen dazu führen, dass bei ähnlicher Durchführung eine Probe den Anforderungen der USP entspricht – die Kriterien der Ph. Eur. jedoch nicht erfüllt.

Wann wird eine Validierung notwendig?

  • Wenn von den gesetzlichen Grenzwerten abgewichen wird - egal ob nach oben oder nach unten.
  • Ph. Eur.: Wenn die Probe sich nicht vollständig löst und somit ein anderes Lösungsmittel verwendet wird.
  • Wenn ein Restlösemittel bestimmt wird, das nicht gelistet ist.
  • Wenn ein nicht Head-Space-GC-gängiges Lösemittel untersucht wird.
  • Wenn eine nicht beschriebene Methode verwendet wird.
  • Wenn Klasse-3-Lösemittel mit der beschrieben GC- Methode analysiert werden sollen, da eine Bestimmung mittels Trockenverlust nicht möglich oder nicht zulässig ist.

Welche Argumente sprechen für Methoden-Entwicklung und eine produktspezifische Validierung von Methoden?

  • Die Methoden sind verlässlich, da matrixspezifisch validiert.
  • Die Methoden sind für das Produkt und die Analytik optimiert.
  • Dadurch Kostenersparnis bei regelmässigem Probeneingang  und oftmals tiefere Bestimmungsgrenzen durch optimierte Methoden.

Benötigen Sie weitere Informationen?

Lesen Sie die ungekürzte Fassung in unserem Fachartikel (siehe rechte Spalte) oder lassen Sie sich von unserem Kundenservice beraten.


Unsere Dienstleistungen im Einzelnen:

Restlösemittel-Analytik mittels GC
Restlösemittel-Analytik mittels GC
  • Beratung zur Bestimmung von Restlösemitteln
  • Screening auf Restlösemittel
  • Limittest oder Bestimmung des Gehalt von Lösungsmitteln
  • Entwicklung von Methoden zur Bestimmung von Lösungsmitteln
  • Validierung von Methoden
  • Weitere Dienstleistungen laut Leistungsverzeichnis oder auf Anfrage

ansprechpartner

verkauf pharma

Michael Trösch dipl Chemiker HTL

Tel. +41 58 434 42 00 Fax +41 58 434 42 01 service@ufag-laboratorien.ch

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