Contrôle galénique

Contrôle galénique

Analyses multiples pour le contrôle de la qualité des formes galéniques

La galénique désigne l'enseignement de la fabrication de médicaments. Pour différentes raisons, la substance active diffère généralement du médicament fini. Des agents auxiliaires la transforment en une forme posologique efficace, bien tolérée et sûre (par exemple des comprimés, des gélules, des solutions à injecter, etc.) En fonction de la forme posologique, il existe différentes méthodes de contrôle galénique dans les pharmacopées européenne (Ph. Eur.) et américaine (USP) pour aider au développement du médicament et justifier son utilisation sur des patients par des analyses les plus proches possibles de la pratique.

 

Analyse par tamisage : détermination des résidus de tamisage
Analyse par tamisage : détermination des résidus de tamisage

Les contrôles fréquents sont par exemple :

  • le temps de délitement
  • les contrôles de libération (en anglais, dissolution)
  • la dureté (effritement)
  • les analyses par tamisage
  • la répartition granulométrique
  • l'osmolarité
  • les impuretés particulaires
  • l'uniformité de la masse
  • le point de goutte
  • les résidus d'abrasion
  • les ingrédients amovibles

 

En tant que laboratoire mandaté suisse approuvé par la FDA et accrédité BPF disposant d'une longue expérience, nous vous aidons lors du développement de vos produits, de la validation de méthodes d'analyse et de la réalisation des examens de routine.

 

Profitez de notre expérience ! Nous vous conseillerons avec plaisir.

Lisez ce qui suit pour savoir quels sont les points qui vous concernent, ou bien contactez-nous.


Un savoir-faire diversifié pour le contrôle galénique

Contrôle galénique : appareil de libération
Contrôle galénique : appareil de libération

Lors du contrôle galénique, on utilise un grand nombre d'analyses physiques ou chimiques différentes. Il faut un équipement en appareils complet, et chaque méthode exige un savoir-faire spécialisé. Il faut sans cesse le mettre à jour afin de pouvoir réagir aux modifications de la législation et aux nouveaux produits. Les projets nécessitent une planification complète et un système de contrôle qualité approprié pour générer des données en conformité avec la loi. Les points importants sont décrits ici à travers l'exemple des contrôles de libération.

Contrôles de libération sur les produits pharmaceutiques

Les contrôles de libération sont importants lors du développement de médicaments et font souvent partie intégrante des études de stabilité. Contrairement à de nombreux autres contrôles de la pharmacopée, les méthodes de contrôle de la libération sont harmonisées, ce qui permet de recourir à aux mêmes méthodes dans le monde entier.

Mais avant d'arriver à ces contrôles de routine, il y a souvent du chemin, de la qualification des systèmes correspondants à la validation analytique des méthodes en passant par le développement. Pour les formulations à libération modifiée, il est obligatoire d'utiliser des systèmes automatiques. Il faut particulièrement veiller aux directives en vigueur lors de toutes les phases.

Appareils de contrôle de la libération

Contrôle galénique : appareil de libération à panier
Contrôle galénique : appareil de libération à panier

Les appareils classiques utilisés pour la libération de substances actives sont les paniers rotatifs (basket) et les appareils à palette (paddle). Ils conviennent pour des formes posologiques strictement orales comme par exemple les comprimés, les capsules, les gélules et les pastilles à libération rapide ou retardée.
L'avantage de ces appareils : ils sont standardisés et acceptés dans le monde entier, faciles à installer et solides.

On dispose de longues années d'expérience avec ces appareils, et la plupart des méthodes monographiées actuellement recourt à ces techniques.

De même, les autres appareils (cuve, palette, cylindres à mouvement alternatif, etc.) sont monographiés et offrent des avantages en matière de changement de milieu de contrôle, de simulation du tractus gastro-intestinal ou lors de la libération de substances actives peu solubles. Cependant, on dispose d'une expérience et d'une reconnaissance bien inférieures à travers le monde.

Qualification des appareils d'essai

Contrôle galénique : appareil de libération à palette
Contrôle galénique : appareil de libération à palette

Les appareils d'essai doivent être qualifiés pour des contrôles selon les BPF. Lors de la première utilisation ou après un déplacement de l'appareil, il s'agit de l'Installation Qualification (IQ). Ensuite a lieu l'Operational Qualification (OQ), la vérification des caractéristiques de l'appareil et le respect des spécifications correspondantes. Pour les systèmes automatiques, l'OQ représente une dépense supplémentaire, car la précision du dosage ou la qualification des capteurs doivent être prises en compte. Enfin, il faut vérifier que les appareils du système fonctionnent dans les conditions de service. C'est ce que l'on appelle la Performance Qualification (PQ). Pour les appareils de libération, on effectue un contrôle mécanique et on vérifie le respect de la température et de la vitesse de rotation. Pour cela, on utilise des comprimés de calibrage conformes à l'USP (comprimés de prednisone). L'utilisation de comprimés de calibrage conformes à l'USP est controversée, car la libération de ces comprimés est soumise à de fortes variations et à des facteurs extérieurs. Ainsi, depuis octobre 2007, la FDA a élaboré un projet de calibration purement mécanique des appareils de libération. La requalification des appareils doit avoir lieu tous les 6 mois et représente donc un aspect très coûteux des contrôles de la libération.

Développement de méthodes

Généralement, on applique les prescriptions générales des directives de l'ICH pour le développement de méthodes lors des contrôles de libération.

Pour développer une méthode de libération, on peut dans un premier temps débuter avec une méthode standard, par exemple, pour des comprimés à libération rapide, avec la méthode à palette à 50 UpM avec 0,1 M d'acide chlorhydrique. Pour les substances actives difficilement solubles, il faut envisager dès le départ des agents solubilisants.

La libération de la substance active d'une forme posologique est influencée par différentes mesures. Il peut s'agir du pH du milieu de libération, de la vitesse de l'agitateur, du type et/ou de la concentration de l'agent solubilisant, mais aussi, le cas échéant, du type du déversoir utilisé. Il faut privilégier l'utilisation d'un milieu de libération aqueux, dont le volume doit être de 500 à 1000 ml. Idéalement, le pH du milieu doit être situé entre 1 et 6,8, et il ne doit jamais être supérieur à 8. Il faut également veiller à ce que la vitesse de rotation soit de 50 à 100 UpM et que la méthode choisie ne dépasse jamais les 150 UpM.

Pour vérifier que la méthode convient, il est également très utilise d'avoir un « bon » et un « mauvais » lot de comprimés lors des études de stabilités suivantes, car la méthode choisie doit être de toute façon discriminante. Ainsi, le pH du milieu peut aussi bien influencer la solubilité de la substance active que permettre de distinguer les bons lots de comprimés des mauvais. Lors du choix de l'agent solubilisant, il faut veiller à ce que les conditions de déversement soient atteintes, sans pour autant augmenter le dosage à cette fin de façon superflue, car cela influerait sur la matrice des comprimés. Pour les substances actives facilement solubles, il peut aussi être cohérent d'utiliser de très faibles quantités d'agent solubilisant pour éviter la formation de conglomérats. Une fois qu'une méthode est choisie, avant la validation analytique, il faut contrôler la robustesse de la méthode de libération. Si par exemple de petites modifications de pH ou de la concentration en sel ont une très grosse influence, la méthode doit être spécifiée ou retravaillée.

Validation de méthodes

HPLC pour déterminer la teneur
HPLC pour déterminer la teneur

Une fois qu'on a trouvé la « bonne » méthode de libération, il faut procéder à la validation analytique de cette méthode avant le début des essais cliniques. La validation ne doit être effectuée que sur des appareils qualifiés (IQ, OQ, PQ) et suivant les directives de l'ICH.

Les points importants sont la spécificité, la linéarité, l'exactitude et la précision de la méthode de mesure. Celle-ci est généralement une méthode basée sur la spectroscopie UV ou la HPLC. En fonction du type de méthode, la validation tient compte d'autres paramètres comme la dureté ou le filtrage.

Si on teste des substances photosensibles, il est recommandé de réaliser les examens dans un laboratoire à lumière jaune.

Pour les comprimés à libération retardée ou modifiée avec un temps de libération de plus de 8 heures, il est délicat de recourir à des systèmes manuels. Ici, la libération se fait généralement avec des systèmes semi-automatiques ou automatiques. C'est le moment de procéder au transfert de méthodes d'une méthode validée vers un système automatique.

En fonction du système utilisé, il faut de plus valider l'influence de l'échantillon (filtration, écoulement modifié), du succès du nettoyage, de la propagation, des adsorptions des substances actives et des paramètres spécifiques à l'appareil (par exemple temps de pompage).

Du développement aux contrôles de routine/de stabilité

Alors que le développement de méthode inclut encore souvent des profils de libération, pour les tests de stabilité sur les comprimés à libération rapide (20 à 30 minutes), on n'utilise généralement encore que des libérations à un point. Pour les comprimés à libération modifiée, en revanche, il faut analyser d'autres échantillons, souvent sur une durée de 24 heures. Lorsqu'on reçoit de nombreux échantillons pendant une étude de stabilité, cela n'est possible qu'à l'aide de systèmes semi-automatiques ou automatiques. C'est pourquoi les laboratoires de services spécialisés proposent de faire le développement, la validation et les examens de routine par exemple pendant les contrôles de stabilité afin que les capacités puissent être utilisées de façon flexible.

Quels sont les arguments qui parlent en faveur d'une externalisation ?

  • Cela vous libère des tâches de routine et vous permet de vous concentrer sur le cœur de votre activité
  • Les pics de production peuvent être surmontés
  • Des résultats indépendants par un laboratoire mandaté accrédité

Vous avez besoin d'informations complémentaires ?

Lisez la version complète dans notre article de fond (cf. colonne de droite) ou demandez des conseils auprès de notre service clientèle.


Nos prestations en détail :

Volumètre pour déterminer la densité apparente
Volumètre pour déterminer la densité apparente
  • Conseil sur le contrôle galénique
  • le temps de délitement
  • Contrôles de libération (en anglais, dissolution) : formulations à libération rapide ou retardée, libération selon l'USP, appareils de libération 1 + 2 (palette + panier)
  • Dureté
  • Densité apparente
  • Analyses par tamisage
  • Répartition granulométrique
  • Osmolarité
  • Impuretés particulaires
  • Uniformité de la masse
  • Point de goutte
  • Autres prestations selon cahier des charges ou sur demande