Solvants résiduels

Analyse de solvants résiduels dans les matières premières et les produits finis

La recherche de solvants résiduels est obligatoire pour tous les produits et substances pharmaceutiques depuis le 01/07/2008. Elle est réglementée dans les chapitres amplement harmonisés « Residual Solvents » des pharmacopées européenne et américaine (Ph. Eur. chapitre 5.4 et USP chapitre 467). Pour une réalisation conforme aux BPF, il faut aussi appliquer les directives de l'ICH.

Selon les règlementations, il faut en principe contrôler tous les solvants qui peuvent être contenus dans une substance ou un produit en raison de son origine ou de sa fabrication.
Ce contrôle ne peut être évité que si leur présence est exclue au vu de l'ensemble du processus de production ou d'extraction.

Mais souvent, on ne connaît pas les détails exacts de la fabrication de tous les produits chimiques et agents auxiliaires utilisés. C'est pourquoi une détection ou une validation de la recherche de la teneur est nécessaire.

Vous vous demandez quelles sont les dernières différences entre la Ph. Eur. et l'USP malgré leur large harmonisation ? Vous voulez savoir si une validation spécifique au produit est nécessaire pour que les analyses soient conformes aux BPF ? Grâce à notre compétence et à notre expérience, nous trouvons la solution optimale pour vous.

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D'où viennent les solvants résiduels ?

Souvent, seule l'utilisation d'un solvant permet une réaction, que ce soit par un transfert de chaleur et de matière, par la stabilisation d'un état transitoire d'une réaction ou par la dilution pour éviter des réactions secondaires. Les étapes de nettoyage comme les précipitations, les cristallisations, les extractions ou les séparations chromatographiques ne sont possibles que grâce à elle. Toutefois, il y a souvent des pénétrations inattendues de solvants dans les produits finis comme les comprimés à travers l'enrobage ou la gravure.

Trois classes de toxicité

Les pharmacopées déterminent des limites pour la concentration de solvants dans le produit fini. En fonction de leur dangerosité (toxicité), les solvants sont répartis dans trois classes différentes.

Solvants résiduels de classe 3 (solvants à faible toxicité)
Solvants résiduels de classe 2 (utilisation limitée)
Solvants résiduels de classe 1 (solvants à éviter)

Plus le potentiel de danger augmente, plus les exigences relatives aux méthodes d'analyse sont élevées.

Solvants résiduels de classe 3

En fonction de leur toxicité, ces solvants peuvent être recherchés par perte au séchage comme paramètre global. La perte au séchage étant un test non spécifique, la limite ici est la limite globale de tous les solvants de classe 3, c'est-à-dire que la somme de tous les solvants de classe 3 doit être <5000 ppm. Il y a également d'autres restrictions à l'utilisation de la perte au séchage ; dans la plupart des cas, une méthode spécifique est inévitable.

Acide acétique
Acétone
Anisole
1-butanol
2-butanol
Acétate de butyle
Méthyl tert-butyle éther
Cumène
Diméthylsulfoxyde
Éthanol
Acétate d'éthyle
Éther diéthylique
Formiate d'éthyle
Acide formique

Heptane
Acétate d'isobutyle
Acétate d'isopropyle
Acétate de méthyle
3-méthyl-1-butanol
Méthyléthylcétone
Méthylisobutylcétone
2-méthyl-1-propanol
Pentane
1-pentanol
1-propanol
2-propanol
Acétate de propyle

Solvants résiduels de classe 1 et 2

Leur identification et/ou leur quantification sont prescrites. La méthode de choix est la chromatographie en phase gazeuse à espace de tête. Les pharmacopées décrivent différentes méthodes de préparation des échantillons (solubles ou pas dans l'eau) et de recherche par chromatographie (différents paramètres de la CPH).

Solvants résiduels de classe 2 (utilisation limitée)

Solvant	PDE (mg/jour)	Concentration Limit (ppm)
Xylène*	21.7	2170
Acétonitrile	4.1	410
Chlorobenzène	3.6	360
Chloroforme	0.6	60
Cyclohexane	38.8	3880
1,2-dichloroéthène	18.7	1870
1,2-diméthoxyéthane	1.0	100
N,N-diméthylacétamide	10.9	1090
N,N-diméthylformamide	8.8	880
1,4-dioxane	3.8	380
2-éthoxyéthanol	1.6	160
Éthylène glycol	6.2	620
Formamide	2.2	220
Hexane	2.9	290
Méthanol	30.0	3000
2-méthoxyéthanol	0.5	50
Méthylbutylcétone	0.5	50
Méthylcyclohexane	11.8	1180
Chlorure de méthylène	6.0	600
N-méthyl-pyrrolidone	5.3	530
Nitrométhane	0.5	50
Pyridine	2.0	200
Sulfolane	1.6	160
Tétrahydrofurane	7.2	720
Tétraline	1.0	100
Toluène	8.9	890
Trichloréthylène	0.8	80

* Généralement 60% de m-xylène, 14% de p-xylène, 9% de o-xylène avec 17% d'éthylbenzène.

Solvants résiduels de classe 1 (solvants à éviter)

Solvant	Concentration Limit (ppm)	Problème
Benzène	2	Carcinogène
Tétrachlorométhane	4	Danger environnemental et toxique
1,2-dichloroéthène	5	Toxique
1,1-dichloroéthène	8	Toxique
1,1,1-trichloroéthane	1500	danger environnemental

Défis de l'analyse et tendances générales

En raison de la diversité des matrices et des analytes, on utilise souvent différentes méthodes de mesure. La solubilité des analytes, le type et le point d'ébullition du solvant, la limite ou les différences entre l'USP et la Ph. Eur. déterminent la dépense liée aux analyses des solvants résiduels. Des formulations de plus en plus coûteuses, des substances actives aux structures complexes et des hautes exigences en matière de sécurité des produits poussent les entreprises soucieuses de la qualité à demander de plus en plus souvent un dépistage complet des solvants résiduels et à faire valider les méthodes.

Principales différences dans l'évaluation des résultats entre la Ph. Eur. et l'USP

Dans la Ph. Eur., on évalue des limites. On ne détermine donc la teneur que quand la limite est supérieure à 1000 ppm. Sinon, l'échantillon correspond ou non aux exigences. Pour prendre en compte cette incertitude, la Ph. Eur. considère un facteur de sécurité de 2.

À l'inverse, à limites égales, l'USP permet de déterminer la teneur quelle que soit la limite. Il n'est donc pas nécessaire de prendre en compte le facteur de sécurité de 2.

Dans les cas limites, on peut donc avoir un échantillon qui, avec une exécution semblable, corresponde aux exigences de l'USP, mais ne remplisse pas les critères de la Ph. Eur.

Quand une validation est-elle nécessaire ?

Quand il ne faut pas s'écarter des limites légales, que ce soit en-deçà ou au-delà.
Ph. Eur. : quand l'échantillon ne se dissout pas complètement et qu'il faut donc utiliser un autre solvant.
Quand on recherche un solvant résiduel qui n'est pas dans la liste.
Quand on recherche un solvant peu courant en chromatographie en phase gazeuse.
Quand on utilise une méthode non décrite.
Quand il faut analyser des solvants de classe 3 avec la méthode de CPG décrite parce que la recherche par perte au séchage n'est pas possible ou pas autorisée.

Quels sont les arguments en faveur d'un développement de méthodes et d'une validation des méthodes spécifique aux produits ?

Les méthodes sont fiables, car elles sont validées en fonction de la matrice.
Les méthodes sont optimisées pour le produit et les analyses.
Cela permet des économies pour les arrivées régulières d'échantillons et, souvent, des limites de détermination plus basses grâce à des méthodes optimisées.