Restlösemittel

Restlösemittel

Restlösemittel - Analytik in Rohstoffen und Endprodukten

Die Bestimmung von Restlösemitteln ist seit dem 01.07.2008 für alle pharmazeutischen Substanzen und Produkte vorgeschrieben. Geregelt wird dies in den weitgehend harmonisierten Kapiteln "Residual Solvents" der europäischen und amerikanischen Pharmakopöe (Ph. Eur. Kapitel 5.4 und USP Kapitel 467). Für eine GMP-konforme Durchführung gelten ebenso die ICH-Richtlinien. 

Gemäss den Regularien ist grundsätzlich auf alle Lösungsmittel zu prüfen, die in einer Substanz oder einem Produkt aufgrund des Ursprungs oder der Herstellung enthalten sein können. 
Die Prüfung kann nur entfallen, wenn die Anwesenheit unter Berücksichtigung des gesamten Herstellungs- oder Gewinnungsprozesses ausgeschlossen werden kann. 

Oft sind aber die genauen Produktionsdetails aller verwendeten Chemikalien und Hilfsstoffe nicht bekannt. Somit ist ein Screening bzw. eine Validierung der Gehaltsbestimmung notwendig.

Frage Sie sich, welche Unterschiede trotz weitgehender Harmonisierung zwischen Ph. Eur. und USP noch bestehen? Wollen Sie wissen, ob eine produktspezifische Validierung für eine GMP-gerechte Analytik notwendig ist? Mit unserem Fachwissen und unserer Erfahrung finden wir die für Sie optimale Lösung.

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Michael Trösch
dipl Chemiker HTL

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Woher stammen Lösemittel-Rückstände?

Oft ermöglicht erst die Verwendung eines Lösungsmittels eine Reaktion - sei es durch Wärme- und Stofftransport, Stabilisierung eines Übergangszustands einer Reaktion oder zur Verdünnung zwecks Vermeidung von Nebenreaktionen. Reinigungsschritte wie Fällungen, (Um-)Kristallisationen, Extraktionen oder chromatographische Trennungen werden durch Sie erst möglich. Unerwartet sind jedoch oftmals Lösungsmitteleinträge in Fertigprodukte wie Tabletten durch Lösungsmittel aus dem Lack oder der Beschriftung.

 

Drei Toxizitätsklassen

Die Pharmakopöen legen Grenzwerte für die Konzentration von Lösemitteln im fertigen Produkt fest. Entsprechend ihrer Gefährlichkeit (Toxizität) wird in drei unterschiedliche Toxizitätsklassen eingeteilt.

  • Klasse-3-Restlösemittel (Lösungsmittel niedriger Toxizität)
  • Klasse-2-Restlösemittel (limitierte Lösungsmittel)
  • Klasse-1-Restlösemittel (zu vermeidende Lösungsmittel)

Mit steigendem Gefährdungspotential steigen auch die Anforderungen an die Analysemethoden.

 

Klasse-3-Restlösemittel

Entsprechend ihrer Toxizität können diese Lösungsmittel durch Ermittlung des Trockenverlustes als Summenparameter bestimmt werden. Da der Trockenverlust ein unspezifischer Test ist, versteht sich das Limit hier als Summenlimit aller Klasse 3 Lösemittel, d.h die Summe aller Klasse 3 Lösemittel muss < 5000 ppm sein.  Auch gibt es weitere Einschränkungen in der Anwendung des Trockenverlustes, in den meisten Fällen ist eine spezifische Methode unumgänglich. 

  • Acetic acid
  • Acetone
  • Anisole
  • 1-Butanol
  • 2-Butanol
  • Butyl acetate
  • tert-Butylmethyl ether
  • Cumene
  • Dimethyl sulfoxide
  • Ethanol
  • Ethyl acetate
  • Ethyl ether
  • Ethyl formate
  • Formic acid
  • Heptane
  • Isobutyl acetate
  • Isopropyl acetate
  • Methyl acetate
  • 3-Methyl-1-butanol
  • Methylethylketone
  • Methylisobutylketone
  • 2-Methyl-1-propanol
  • Pentane
  • 1-Pentanol
  • 1-Propanol
  • 2-Propanol
  • Propyl acetate

Klasse-2- und Klasse-1-Restlösemittel

Identifizierung und/oder Quantifizierung sind hier vorgeschrieben. Methode der Wahl ist Headspace-Gaschromatographie (HS-GC). Die Pharmakopöen beschreiben unterschiedliche Methoden zur Probenvorbereitung (wasserlösliche oder nicht wasserlösliche Proben) und zur chromatographischen Bestimmung (verschiedene HS-GC-Parameter).

Klasse-2-Restlösemittel (Limitierte Lösungsmittel)

Solvent

PDE (mg/day)

Concentration Limit (ppm)

Xylene*

21.7

2170

Acetonitrile

4.1

410

Chlorobenzene

3.6

360

Chloroform

0.6

60

Cyclohexane

38.8

3880

1,2-Dichloroethene

18.7

1870

1,2-Dimethoxyethane

1.0

100

N,N-Dimethylacetamide

10.9

1090

N,N-Dimethylformamide

8.8

880

1,4-Dioxane

3.8

380

2-Ethoxyethanol

1.6

160

Ethylene glycol

6.2

620

Formamide

2.2

220

Hexane

2.9

290

Methanol

30.0

3000

2-Methoxyethanol

0.5

50

Methylbutylketone

0.5

50

Methylcyclohexane

11.8

1180

Methylene chloride

6.0

600

N-Methylpyrrolidone

5.3

530

Nitromethane

0.5

50

Pyridine

2.0

200

Sulfolane

1.6

160

Tetrahydrofuran

7.2

720

Tetralin

1.0

100

Toluene

8.9

890

Trichloroethylene

0.8

80

*  Usually 60% m-xylene, 14% p-xylene, 9% o-xylene with 17% ethyl benzene.

Klasse-1-Restlösemittel (zu vermeidende Lösungsmittel)

Solvent

Concentration Limit (ppm)

Concern

Benzene

2

Carcinogen

Carbon tetrachloride

4

Toxic and environmental hazard

1,2-Dichloroethane

5

Toxic

1,1-Dichloroethene

8

Toxic

1,1,1-Trichloroethane

1500

Environmental hazard

Analytische Herausforderungen und generelle Trends

Aufgrund der Vielzahl an Matrices und Analyten kommen oft verschiedene Messmethoden zum Einsatz. Löslichkeit des Analyten, Art und Siedepunkt des Lösemittels, Grenzwert oder auch die Unterschiede zwischen USP und Ph. Eur. bestimmen den mit Restlösemittelanalytik verbundenen Aufwand. Durch immer aufwändigere Formulierungen, komplizierte Wirkstoff-Strukturen und höhere Anforderungen an Produktsicherheit, beauftragen qualitätsbewusste Firmen immer öfter ein komplettes Screening an Restlösemitteln und lassen die Methoden validieren.

 

Hauptunterschiede in der Bewertung der Resultate zwischen PH. EUR. und USP

In der Ph. Eur. werden Limite bewertet. Eine Gehaltsbestimmung ist nur dann vorgesehen, wenn das Limit grösser als 1000 ppm ist, ansonsten entspricht oder entspricht die Probe nicht den Anforderungen. Um dieser Unsicherheit Rechnung zu tragen, berücksichtigt die Ph. Eur. einen Sicherheitsfaktor von 2.

Im Unterschied dazu darf bei der USP – bei gleichen Grenzwerten – eine Aussage über den Gehalt gemacht werden egal wie hoch oder niedrig das Limit ist . Hier muss also kein Sicherheitsfaktor von 2 berücksichtigt werden.

Dies kann in Grenzfällen dazu führen, dass bei ähnlicher Durchführung eine Probe den Anforderungen der USP entspricht – die Kriterien der Ph. Eur. jedoch nicht erfüllt.

 

Wann wird eine Validierung notwendig?

  • Wenn von den gesetzlichen Grenzwerten abgewichen wird - egal ob nach oben oder nach unten.
  • Ph. Eur.: Wenn die Probe sich nicht vollständig löst und somit ein anderes Lösungsmittel verwendet wird.
  • Wenn ein Restlösemittel bestimmt wird, das nicht gelistet ist.
  • Wenn ein nicht Head-Space-GC-gängiges Lösemittel untersucht wird.
  • Wenn eine nicht beschriebene Methode verwendet wird.
  • Wenn Klasse-3-Lösemittel mit der beschrieben GC- Methode analysiert werden sollen, da eine Bestimmung mittels Trockenverlust nicht möglich oder nicht zulässig ist.

 

Welche Argumente sprechen für Methoden-Entwicklung und eine produktspezifische Validierung von Methoden?

  • Die Methoden sind verlässlich, da matrixspezifisch validiert.
  • Die Methoden sind für das Produkt und die Analytik optimiert.
  • Dadurch Kostenersparnis bei regelmässigem Probeneingang  und oftmals tiefere Bestimmungsgrenzen durch optimierte Methoden.

Unsere Dienstleistungen im Einzelnen:

  • Beratung zur Bestimmung von Restlösemitteln
  • Screening auf Restlösemittel
  • Limittest oder Bestimmung des Gehalt von Lösungsmitteln
  • Entwicklung von Methoden zur Bestimmung von Lösungsmitteln
  • Validierung von Methoden
  • Weitere Dienstleistungen laut Leistungsverzeichnis oder auf Anfrage
Restlösemittel-Analytik mittels GC
Restlösemittel-Analytik mittels GC

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